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高血压个体化用药基因检测及临床意义
发表时间:2021-04-26     阅读次数:     字体:【

据世界卫生组织(WHO)的统计,2012年全球心血管病死亡人数约为1700万,占慢性疾病死亡人数的46%,其中因高血压引起的死亡约为940万,是影响全球疾病负担的首要因素。

近50年来,我国开展了4次高血压患病率大规模人群抽样调查,结果显示:≥15岁居民中高血压患病率有明显上升趋势。根据中国居民营养与慢性疾病状况报告(2015年)的数据,中国18岁及以上成年人的高血压患病率高达25.2%,高血压患者数量高达2.7亿,其中男性高于女性,城市高于农村。

根据《2015中国心血管病报告》中的数据,我国心血管病死亡人数占居民全部疾病死亡人数的40%以上,在全球排名第一,高于肿瘤。有研究显示,高血压是许多心血管疾病的重要危险因素,例如,79.8%的中风患者都与高血压有关,控制血压可以使中风发生率降低40-50%。所以控制高血压能有效地降低心血管病的死亡率。

血压控制现状。

中国居民营养与慢性疾病状况报告(2015年)显示,与1991年和2002年相比,2012年,≥18岁人群高血压知晓率、治疗率和控制率均有上升趋势,但总体仍偏低,知晓率为46.5%,治疗率为41.1%,控制率仅为13.8%。

除家族遗传因素外,肥胖、高盐饮食、缺乏锻炼、吸烟、酗酒、精神压力等均与高血压的发病有关。另外,目前高血压患者使用的药物种类很多,药物代谢基因也是多态性的,同一种药物在人群中的敏感性和代谢速度也各不相同。所以,综合分析,目前高血压控制率很低,除了病人服药的依从性较差,饮食、生活方式等方面没有改善外,还存在着没有根据基因多态性进行个性化治疗的重要影响因素。

有关高血压个人化药使用的规范和指南。

国家卫生计生委于2013年发布了《医疗机构临床检查项目目录(2013版)》,明确将高血压药物相关基因CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、ACE等纳入药物分子生物学检查项目。

国家卫生计生委于2015年发布了《药物代谢酶与药物作用靶点基因检测技术指南》(试行),提出了高血压药物相关基因CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、ACE的检测方法,并提出了相应的采样、检测、报告解释和质控标准。

2017年,中国医师协会高血压专业委员会和国家卫计委合理用药专家委员会发布了《高血压合理用药指南》(第2版),明确提出:不同个体对于药物的反应有很大差异,高血压用药时应考虑药物基因组学因素。

降压治疗相关的药物和基因。

高血压防治的主战场在基层社区,合理、规范地使用降压药物是高血压防治的重要环节。降压药物是通过对血压调节系统的一个或多个部分起作用的,根据主要作用部位的不同,常用的降压药物有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂等。全国心血管疾病中心发布的《全国基层高血压防治管理指南(2017)》指出,基层医疗机构应配备以上五种降血压药物。由于降压药在临床常规应用中普遍存在个体差异,因此,随着药物基因组学研究的深入,以及相关指导原则的发布,开展药物相关基因多态性检测,可为临床选择合适的药物种类和剂量提供相关遗传学依据,提高药物应用的安全性和有效性。

ACE抑制剂(ACEI)的研究进展

ACE(AngiotensinConvertingEnzymeEnhibitor,ACEI)作用于肾素-血管紧张素-醛固酮血压调节系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS),通过对血管紧张素转换酶(AngiotensinConvertingEnzyme,ACE)的竞争性抑制而起降压作用。常用代表药物有:依那普利,卡托普利,贝那普利,福辛普利和咪达普利等。自从上世纪80年代上市以来,这类药物降压效果显著,应用范围广。

这类药物的代谢与ACE基因多态性关系密切。有三种类型的ACE基因:II(插入纯合子)、ID(插入缺失杂合子)和DD(缺失纯合子),其中D等位基因在白种人、黑种人和亚洲人群中的频率分别为56.2%、60.3%和39.0%。

在依那普利治疗后,ACE基因多态性会影响患者血浆ACE水平,DD基因型个体血浆ACE活性增高,依那普利治疗后,ACE活性下降更明显;在高血压初治患者中,福辛普利的降压作用增强;在高血压合并左室肥大和舒张期充盈障碍患者中,DD基因型患者服用依那普利及赖诺普利后,心功能改善优于ID和II基因型患者;在赖诺普利或卡托普利时,应用赖诺普利时,肾功能下降更明显,需注意对肾功能的监测。

ACE受体拮抗剂(ARB)

血管紧张素受体拮抗剂(AngiotensinReceptorBlocker,ARB)与ACEI相似,同样作用于RAAS系统,降压和心血管保护作用也相似。与ACEI相比,ARB作用于血管紧张素II受体更充分,能更直接地阻断RAAS,避免了“AngII逃逸”现象,降压效果更好,不会出现ACEI引起干咳、血管紧张性水肿等不良反应。代表的ARB药物有:缬沙坦,厄贝沙坦,替米沙坦,氯沙坦等。这类药物现在已经成为降血压的一线药物,在临床广泛应用。

AGTR1是血管紧张素II的特异性受体,参与血压的调节。AGTR1A1166C是目前研究最多的AGTR1A1166C基因多态性类型,其对ARB类药物的敏感性主要与AGTR1基因有关,并有AA、AC、CC三个基因型。研究表明,C型等位基因可引起血管紧张素受体的增加,ARB类药物的敏感性增强。

CYP2C9是细胞色素P450氧化酶“超级家族”的重要成员,参与ARB等多种药物的代谢过程。在CYP2C9基因上存在着广泛的遗传变异,其中以CYP2C9*2,*3最常见,在中国人群中CYPC2C9*2和CYPC2C9*3的发生率分别为3%和3%。外显子7的CYP2C9*3发生突变,使酶活性下降,携带此类等位基因的病人在使用CYP2C9底物药物治疗时,易出现严重的不良反应。在氯沙坦治疗中,携带CYP2C9*3等位基因者,其代谢率降低,降血压作用减弱,需要适当增加药物剂量,以提高降血压效果。

受体β阻滞剂。

受体阻滞剂作用于adrenaline系统,通过选择性地与β受体结合,产生许多降压效果,如降低心输出量,减少肾素释放,以及中枢交感神经冲动等。常用的药物有:阿替洛尔,美托洛尔,比索洛尔,卡维地洛等。

结果显示,该药的敏感性与ADRB11165G>C基因多态性相关,与GG、GC和CC三个基因型相对应。在这些因素中,C型等位基因携带者对此类药物更敏感,降压效果更好。

CYP2D6基因多态性是其代谢的主要原因,CYP2D6基因具有70多种遗传变异类型,其不同突变类型对酶活性及药物代谢的影响不一致。CYP2D6在中国人群中普遍存在,导致酶活性下降的等位基因有CYP2D6*3,CYP2D6*4,CYP2D6*5和CYP2D6*10,等位基因频率分别为1%,1%,6%,53%。应用β-受体阻滞剂治疗携带上述基因突变的患者,会影响疗效,增加副作用,临床需要根据个体基因型调整剂量。


 
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